Abcam | 細胞的自噬作用 (Autophagy) : 分子機制與概述

自噬作用是一個複雜的過程，功能失調的細胞成分透過溶小體的作用在細胞內降解。在這裡，我們回顧了該途徑涉及的關鍵階段和過程，以及自噬作用在不同疾病中的作用。

自噬概述 (Autophagy Overview)

細胞質的成分被分解成基本成分並返回細胞質以供再利用。自噬作用是一個動態過程，在基礎條件下以低水平存在於所有細胞中，但營養飢餓或缺氧等刺激可導致其上調。

自噬作用是一種受到嚴格調控的途徑，具有重要的管家作用，允許細胞透過分解代謝消除受損或有害成分並回收它們以維持營養和能量穩態。自噬作用也是一種主要的保護機制，它允許細胞在多種壓力條件下生存，例如營養或生長因子剝奪、缺氧、活性氧 (ROS)、DNA 損傷或細胞內病原體。 

自噬的分子機制 – 相互作用途徑

自噬相互作用途徑有助於探索參與各個階段（例如起始、成核、擴展、成熟、融合和降解）的蛋白質相互作用。它還可以幫助您透過閱讀包含 Abcam 完整產品的彈出視窗和產品表，輕鬆找到最適合您感興趣的目標的產品。

圖1。自噬過程概述。擴張的膜結構（吞噬泡）包覆部分細胞質，然後形成雙層膜隔離囊泡（自噬體）。自噬體與溶小體融合並將其內部隔間釋放到溶小體腔中。自噬體的內膜部分與封閉的貨物一起降解。產生的大分子被釋放到細胞質中，透過溶小體膜滲透酶進行再循環。

 

引發和吞噬泡形成

自噬的分子機制涉及幾種保守的 Atg（自噬相關）蛋白質。各種刺激，例如營養飢餓，都會導致吞噬細胞的形成，這一步驟涉及兩種蛋白質複合物：

• 一種 Vps34 複合物，包含 Vps34（III 類 PI3K）、Beclin1（酵母菌中的 Atg6）、Atg14 和 Vps15 (p150)。
• ULK1 複合物，包含絲胺酸/蘇胺酸激酶 ULK1（酵母菌中的 Atg1），是自噬體形成的重要正調節因子。

吞噬泡伸長和自噬體形成 （或成核、擴張和成熟）

吞噬泡的伸長導致特徵性雙層膜自噬體的形成。此步驟需要兩個類泛素綴合途徑，均由 Atg7 催化。

• 第一個類泛素系統導致 Atg5-Atg12 綴合，然後與 Atg16L 形成多聚體複合物。 Atg5-Atg12-Atg16L 複合物與延伸的吞噬細胞的外膜結合3,4。
• 第二個系統導致 LC3 的加工，LC3 由酵母 Atg8 的哺乳動物同源物編碼。自噬誘導後，LC3B 被 Atg4 蛋白水解裂解，生成 LC3-I。 LC3-I 被 Atg7 激活，然後與膜中的磷脂酰乙醇胺 (PE) 結合，生成經過處理的 LC3-II。

加工後的 LC3-II 被招募到生長中的吞噬細胞上，其整合依賴 Atg5-Atg12。與 Atg5-Atg12-Atg16L 不同，LC3-II 存在於自噬體的內表面和外表面，是自噬膜擴張和完成所必需的。自噬體膜閉合後，Atg16-Atg5-Atg12 複合物從囊泡中解離，而 LC3-II 的一部分仍與膜共價結合（圖 1）。因此，LC3-II可以作為監測細胞自噬水平的標記。

據推測，多種細胞器，包括粒線體、高爾基複合體和內質網（ER），都可能是自噬體膜的起源5。最近的研究顯示 Atg9 的自多聚化可能促進膜束縛和/或融合。

融合、降解與回收

當自噬體形成完成時，附著在外膜上的 LC3-II 被 Atg4 從 PE 上切割並釋放回胞質溶膠中。自噬體和溶小體之間的融合被認為需要溶小體膜蛋白 LAMP-1 和小 GTPase Rab7。 

融合後，一系列酸性水解酶參與隔離的細胞質貨物的降解。降解產生的小分子，特別是胺基酸，被轉運回細胞質，用於蛋白質合成和飢餓條件下細胞功能的維持。 Atg22 與其他液泡通透酶（例如 Avt3 和 Avt4）一起被鑑定為酵母自噬過程中的液泡氨基酸流出物，有助於理解營養物循環機制7。這些滲透酶代表降解和回收過程7的最後一步。

自噬的類型

目前哺乳動物細胞中存在三種類型的自噬³：

·  巨自噬 (Macroautophagy)

巨自噬是主要的自噬途徑，其特徵是透過中間雙層膜結合囊泡（稱為自噬體）將細胞質貨物遞送至溶酶體，該囊泡與溶酶體融合形成自溶酶體。

·  微自噬 (Microautophagy)

微自噬作用涉及透過溶小體膜的內陷將細胞質貨物直接吞噬到溶小體。微自噬作用對於維持細胞器大小、膜穩態和氮限制下的細胞存活很重要⁸。

·  分子伴侶介導的自噬作用 (CMA)

伴侶介導的自噬作用(CMA) 涉及細胞質蛋白直接易位穿過溶酶體膜，與伴侶蛋白形成複合物，該複合物被溶酶體膜受體LAMP-2A（溶酶體相關膜蛋白2A ）識別，導致其解折疊和降解.

疾病中的自噬

自噬作用廣泛涉及許多病理生理過程，包括癌症、代謝和神經退化性疾病、心血管和肺部疾病。它在老化和鍛鍊方面也具有重要作用⁹。

癌症中的自噬

自噬作用首先透過 Beclin 1 的作用與癌症相關聯，Beclin 1 對於自噬途徑至關重要，並且已定位為與腫瘤易感性相關¹⁰。從那時起，多種腫瘤抑制蛋白被鑑定出參與自噬途徑的控制（例如p53、Bcl2、PTEN等）。

腫瘤細胞利用自噬機制為它們提供克服營養限制條件並促進腫瘤生長的方法。研究表明，自噬作用可以透過促進血管生成、供應營養和調節發炎反應來調節腫瘤微環境¹¹。

神經退化性疾病中的自噬

神經退化性疾病的特徵是突變或有毒蛋白質的累積^12,13。研究表明，自噬途徑可透過去除不需要的細胞器和蛋白質聚集體來幫助細胞存活。神經細胞中自噬特異性基因的破壞會導致神經退化^14,15。

自噬作用在心血管疾病中的作用

自噬途徑對於心臟組織的正常維護、修復和適應至關重要。因此，毫不奇怪，自噬缺陷與多種心臟病相關¹⁶ 。

看看我們的心臟病途徑中的自噬作用。

傳染病中的自噬

自噬作用在抵抗入侵細菌和病原體的免疫防禦中發揮關鍵作用。感染後，自噬調節發炎、抗原呈現以及微生物捕獲和降解。

References

1. Levine, B. & Kroemer, G. Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell, 11, 27-42 (2008).

2. Mizushima, N. Autophagy: process and function. Genes Dev, 21, 2861-2873 (2007).

3. Glick, D., Barth, S., Macleod, K.F. Autophagy: cellular and molecular mechanisms.  Pathol.221, 3-12 (2010).

4. Kaur, J. & Debnath, J. Autophagy at the crossroads of catabolism and anabolism.  Rev. Mol. Cell Biol.16, 461-472 (2015).

5. Wei, Y., Liu, M., Li, X., Liu, J., Li, H. Origin of the autophagosome membrane in mammals. Biomed Res Int.2018:1012789 (2018).

6. He, C., Baba, M., Cao, Y., Klionsky, D.J. Self-interaction is critical for Atg9 transport and function at the phagophore assembly site during autophagy.  Biol. Cell.19, 5506-5516 (2008).

7. Yang, Z., Huang, J., Geng, J., Nair, U., Klionsky, D.J. Atg22 recycles amino acids to link the degradative and recycling functions of autophagy. Mol Biol Cell.17, 5094-5104 (2006). 

8. Li, W.W., Li, J, Bao, J.K. Microautophagy: lesser-known self-eating. Cell Mol. Life Sci., 69, 1125-1136(2012).

9. Choi, A.M., Ryter, S.W., Levine, B. Autophagy in human health and disease.  Engl. J. Med., 368, 1845-1846 (2013).

10. Liang, X.H., et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by Beclin 1. Nature, 402, 672-676 (1999).

11. Yang, X., et al. The role of autophagy induced by tumor microenvironment in different cells and stages of cancer. Cell Biosci., 5: 14 (2015).

12. Ravikumar, B., Duden, R., Rubinsztein, D.C. Aggregate-prone proteins with polyglutamine and polyalanine expansions are degraded by autophagy.  Mol. Genet., 11, 1107-1117 (2002).

13. Ravikumar, B., et al. Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease.  Genet., 36, 585-595 (2004).

14. Komatsu, M., et al. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature,441, 880-884 (2006).

15. Hara, T., et al. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature,441, 885-889 (2006).

16. Cuervo, A.M. Autophagy: in sickness and in health. Trends Cell Bio., 14, 70-77 (2004). 

17. Levine, B., Mizushima, N., Virgin, H.W. Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 469, 323-335 (2011).