腫瘤微環境－概述 

幾十年來，癌細胞一直是癌症研究的焦點，因為它們使腫瘤能夠自主生長和存活。然而，單獨的惡性細胞還遠遠不夠，因為腫瘤需要各種周圍細胞的支持。惡性和非惡性細胞共同促進腫瘤生長、抵抗細胞死亡、誘導血管生成、侵入組織並形成轉移，同時避免免疫系統的仔細監視¹ 。

為了開發強大的支持系統，惡性細胞必須從基質組織內招募非惡性細胞，否則這些細胞將起到抑制癌症發展的作用。關鍵基質細胞包括癌症相關纖維母細胞 (CAF)、腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 和血管內皮細胞²。這些細胞在稱為腫瘤微環境 (TME) 的區域中彼此相互作用並與細胞外基質 (ECM) 相互作用。

招募和維持非惡性細胞的過程涉及惡性細胞和基質細胞之間複雜的細胞間和細胞內訊號傳導。癌細胞異常表達細胞因子、趨化因子和生長因子，刺激支持細胞分泌更多的生物活性分子。這些分子可以以自分泌、旁分泌或近分泌方式發揮作用，以幫助癌症發展的關鍵過程，例如腫瘤血管化、轉移和免疫避免。

腫瘤微環境「種子與土壤」假說

宿主與癌細胞之間的相互作用最早是由19世紀的英國外科醫生史蒂芬‧佩吉特提出的「種子與土壤」假說。他認為癌細胞（「種子」）選擇性地轉移到促進腫瘤形成的生態位（「土壤」）。

「播種」後，癌細胞會主動破壞其微環境。這是透過癌細胞釋放旁分泌生長因子、細胞激素和代謝物來實現的。這些因素影響腫瘤供氧的從頭脈管系統的生成  、周圍基質中信號傳導和代謝的擾動以及保護癌細胞免受免疫監視。微環境的這些變化為癌細胞創造了一個有利的生存和生長環境。 TME 也具有臨床相關性，因為它可以影響癌症患者的預後並可能產生抗藥性，從而導致潛在的復發和轉移。

腫瘤微環境在血管化過程中的作用

與身體器官類似，生長的腫瘤也需要血液供應來提供氧氣和血源性有絲分裂原並清除有毒代謝物。因此，血管生成（新血管的形成）和血管生成（現有血管的重組）對於腫瘤生長至關重要。

TME在腫瘤血管的形成和維持中發揮重要作用。多種生長因子和細胞激素共同抑制抗血管生成途徑並促進促血管生成訊號傳導。關鍵因子包括血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、纖維母細胞生長因子（FGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、肝細胞生長因子（HGF）及轉化生長因子-β（ TGFβ）。

ECM（一種將基質細胞固定到位的蛋白質網絡）的重塑對於適應新形成的血管至關重要。成纖維細胞和支持免疫細胞釋放絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶以及催化這種重組的金屬蛋白酶。此外，這些蛋白酶可以釋放 ECM 中隔離的額外有絲分裂原，進一步刺激腫瘤生長¹。

腫瘤相關血管對於腫瘤生長至關重要，有助於轉移和免疫避免。

首先，由於血管生成途徑的慢性激活，腫瘤內部和周圍形成的血管紊亂且不穩定。由於內皮細胞連接不良和周細胞覆蓋範圍有限，它們也表現出「滲漏」形態³。這種結構有利於腫瘤支持免疫細胞的積累，並允許惡性細胞轉移到身體的不同部位。

其次，在正常的免疫監視過程中，高內皮微靜脈（HEV）提供了細胞毒性免疫細胞進入的重要途徑。然而，腫瘤相關血管缺乏HEV，導致細胞毒性免疫細胞（例如自然殺手細胞、細胞毒性T淋巴細胞等）無法在TME內積聚來殺死癌細胞⁴。

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• 閱讀我們關於血管生成中 VEGF 的文章。

生長因子在腫瘤微環境中的作用 

腫瘤支持細胞允許惡性細胞增殖並逃逸到血流中，使它們形成轉移。例如，除了促進血管生成之外，VEGF 訊號傳導還可以放鬆內皮細胞之間的緊密連接，使癌細胞能夠遷移到血流中⁵。

其他生長因子也有助於癌細胞存活、增生、侵襲和轉移。例如，EGF 訊號傳導在癌症進展和上皮間質轉化 (EMT) 中都發揮重要作用，這對於轉移至關重要。隨著 EGF 的過度產生，EGF 膜結合受體 EGFR 的過度表現可能會因基因突變或缺氧而引發異常的 EGF 訊號傳導⁶。

PDGF 可以充當 CAF 的化學引誘劑，CAF 透過產生對腫瘤生存至關重要的許可基質來幫助腫瘤發展⁷。 CAF 可以分泌多種促進腫瘤進展的因子，包括 HGF 和 TGFβ。 HGF 活化 c-Met 受體並刺激增生和侵襲⁸。 TGFβ 活化癌細胞中的 EMT 途徑，使它們更具侵襲性並可能轉移，並且還可以抑制細胞毒性免疫細胞殺死癌細胞⁹。

• 使用我們的抗體陣列追蹤細胞激素、趨化因子和生長因子表現的變化。

免疫細胞對腫瘤微環境的貢獻 

在正常情況下，免疫系統可作為我們的盟友，清除病原體並預防疾病。然而，免疫系統的細胞可以被腫瘤招募，從內部成為我們的敵人。

癌性病變含有多種淋巴樣和髓樣淋巴球。這些被劫持的腫瘤相關免疫細胞不是誘導細胞死亡，而是透過分泌生長訊號和蛋白酶來促進癌症進展，從而刺激癌細胞生長和腫瘤血管的形成。重要因子包括白血球介素 (IL)、趨化因子、腫瘤壞死因子-α (TNFα)、VEGF、EGF、FGF、PDGF 和 TGFβ。腫瘤支持免疫細胞持續表達這些因子會刺激癌細胞生長和腫瘤血管的形成¹ 。

腫瘤生長也需要成功的免疫規避。 TME 如何幫助惡性細胞逃避免疫系統細胞的破壞？

支持免疫細胞分泌多種因子，保護癌細胞免受免疫檢測。因此，CAF 會分泌 CXCL12，這是一種趨化因子，可覆蓋癌細胞並防止其被細胞毒性 T 淋巴細胞破壞¹⁰。支持免疫細胞也可以透過抑制細胞死亡途徑來促進腫瘤細胞存活。例如，TAM 表達整合素 a4，它與血管細胞黏附分子 1 (VCAM1) 形成複合物，抑制轉移性乳癌細胞的凋亡¹¹。

• 下載我們的腫瘤微環境和免疫系統途徑。