PI3K/Akt/mTOR 訊號傳遞路徑

磷脂醯肌醇 3 激酶 (PI3K) 是脂質激酶家族，可整合來自生長因子、細胞因子和其他環境訊號的訊號，將其轉化為調節多種訊號路徑的細胞內訊號。這些途徑控制許多生理功能和細胞過程，包括細胞增殖、生長、存活、運動和代謝^[1]。

在沒有活化訊號的情況下，p85 與 p110 相互作用並抑制 p110 激酶活性。受體酪胺酸激酶 (RTK) 或 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 活化後，I 型 PI3K 被募集至細胞膜，其中 p85 對 p110 的抑制被解除，p110 磷酸化 PIP2 生成 PIP3。活化的胰島素受體會招募細胞內銜接蛋白 IRS1。胰島素受體對 IRS 蛋白酪胺酸殘基的磷酸化啟動 PI3K 的募集和活化。 PIP3 作為第二信使促進 PDK-1 對 Akt Thr308 進行磷酸化。 RTK 活化還可以觸發 Ras-Raf-MEK-ERK 路徑。活化的 Akt、ERK 和 RSK 在多個位點磷酸化 TSC2，以抑制 TSC1-TSC2-TBC1D7，TSC1D7 是充當小 GTP 酶 RHEB 的 GTP 酶活化蛋白 (GAP) 的 TSC 複合物。在抑制 TSC 複合物期間，負載 GTP 的 RHEB 結合 mTOR 催化結構域以活化 mTORC1。糖原合成酶激酶 3β (GSK-3β) 透過磷酸化 TSC2 Ser1379 和 Ser1383 來活化 TSC 複合物。這兩個殘基的磷酸化需要透過 AMPK 依賴性 Ser1387 磷酸化來引發。 Wnt 訊號傳導抑制 GSK-3β 和 TSC 複合物，進而活化 mTORC1。 mTORC2 由 Wnt 以依賴小 GTPase RAC1 的方式活化。 Akt 活化有助於多種細胞活動，包括細胞存活、生長、增殖、血管生成、代謝和遷移。 Akt 的重要下游標靶是 GSK-3、FOXO、BAD、AS160、eNOS 和 mTOR。 mTORC1 透過多種輸入負向調節自噬，包括抑制 ULK1 磷酸化，並透過活化翻譯起始啟動子 S6K 和抑制抑制性 mRNA 帽結合 4E-BP1 來促進蛋白質合成^[1][2][3]。

PI3Kδ 是一種異二聚體酶，通常由 p85α 調節亞基和 p110δ 催化亞基組成。在T細胞中，TCR、共刺激受體ICOS和IL-2R可以活化PI3Kδ。在 B 細胞中，PI3Kδ 在 B 細胞受體 (BCR) 交聯時被活化。 BCR 共同選擇共受體 CD19 或接頭 B 細胞相關蛋白 (BCAP)，兩者都具有 p85α SH2 結構域可以結合的 YXXM 基序。在淋巴細胞中，BTK 和 ITK 有助於 PLCγ 的激活，並促進 DAG 的生成和 Ca²⁺ 的流入，進而活化 PKC 以及含有 CARMA1-、BCL 10- 和 MALT1 的 (CBM) 複合物。由此產生的 NF-κB 抑制劑激酶 (IKK) 活化導致 IκB 磷酸化和降解，並導致 p50-p65 NF-κB 異二聚體在核內累積。 MyD88 是一種接頭蛋白，可介導大多數 TLR 的訊號傳導並導致 PI3K 的激活^[4]。

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Reference:

[1]. Thorpe LM, et al. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting.Nat Rev Cancer. 2015 Jan;15(1):7-24.
[2]. Vanhaesebroeck B, et al. PI3K signalling: the path to discovery and understanding.Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 Feb 23;13(3):195-203.
[3]. Fruman DA, et al. The PI3K Pathway in Human Disease.Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635.
[4]. Lucas CL, et al. PI3Kδ and primary immunodeficiencies.Nat Rev Immunol. 2016 Nov;16(11):702-714.