Sino Biological | 蛋白大集合 細胞激素 IL-10(下篇)

在細胞激素 IL-10(上篇)中，我們分享了IL-10家族細胞激素的基礎背景、受體、訊號傳遞、調控機制及生物功能，接下來我們將對IL-10家族中的各成員進行一一介紹。

 

IL-10家族細胞激素及其功能(參考文獻)

成員	功能性	臨床研究
IL-10	免疫抑制、抗發炎	淋巴瘤
IL-19	皮膚發育、免疫調節	牛皮癬、氣喘
IL-20	皮膚發育、發炎、造血	牛皮癬、動脈粥狀硬化、血管生成
IL-22	急性期反應、先天免疫	克羅恩病、間質性肺病、類風濕性關節炎、牛皮癬
IL-24	細胞凋亡、表皮功能、發炎級聯反應	黑色素瘤、牛皮癬、發炎
IL-26	黏膜和皮膚免疫	T細胞轉化
IL-28/IL-29	抗病毒免疫力	B型肝炎/C型肝炎感染

 

Interleukin-10

IL-10的基因位於染色體1q31-32上，主要由單核細胞、T細胞（主要是Th1細胞）、B細胞、NK細胞、巨噬細胞產生，樹突細胞和肥大細胞也可以產生IL-10，但單核細胞和B細胞是IL-10的主要來源。IL-10屬於同源二聚體，由2個亞基所組成，分子量大小為18kd。IL-10受體由2個IL-10R1和2個IL-10R2 chain組成。當IL-10與受體複合物結合後，就會活化JAK1和TYK2，接著活化訊號傳遞、轉錄活化因子STAT1、STAT3。此外還有一些其他的kinase也可以被活化，如MAPK和HO-1。

參與IL-10調節的訊號分子(外圈)和轉錄因子(內圈)(Saraiva et al.)

 

當IL-10與其受體IL-10R1/IL-10R2結合時，就會開始發揮多種免疫抑制功能。其透過阻止Th1細胞產生細胞激素，也代表著IL-10是一種細胞激素合成抑制因子。此外研究也證實IL-10還能抑制抗原呈現細胞(巨噬細胞和樹突細胞)生產細胞因子、共刺激分子表達(CD80、CD86)。

 

IL-10被認為是由許多不同種類的免疫細胞和組織上皮細胞所產生的抗發炎細胞激素，算是免疫反應的重要調節劑。IL-10能直接影響APC通過下調MHC class II和共刺激分子在巨噬細胞和單核細胞表面的表達而起抑制免疫作用。IL-10抑制許多發炎細胞因子、趨化因子和其受體的表達，並介導過敏原特異性免疫治療中的過敏原耐受性，像是IL-10抑制TH1淋巴細胞產生的IFN-g和IL-2、抑制TH2淋巴細胞產生IL-4和IL-5以及可以抑制細胞表面抗原(CD23、CD80、CD86等等)的表達。

 

IL-10在疾病研究方面的應用比較廣泛

例如:

(1)在人類過敏性疾病中，IL-10有著重要的調節作用

(2)有研究證明健康受試者的呼吸道中IL-10表達量比氣喘和過敏性鼻炎患者的呼吸道中含量高

(3)在小鼠基因踢除IL-10實驗中，可生成慢性結腸炎

(4)IL-10對嗜酸性白血球細胞存活和IL-4誘導的IgE合成具有抑製作用

(5)IL-10屬於細胞毒性T細胞的生長輔助因子

(6)細胞免疫和過敏性發炎相關的細胞因子的表達會被IL-10抑制

(7)IL-10可以刺激體液免疫反應

 

IL-10訊號傳遞路徑的受損與發炎性腸道疾病(IBD)等發炎疾病有關；相反，IL-10的大量表達或失調可能導致慢性感染；另一方面，在某些情況下IL-10具有免疫刺激功能，例如肥大細胞、B細胞和T細胞。

 

Interleukin-22

IL-22會在多種組織中表達，包括肝臟、肺、皮膚、胸腺、胰腺、腎臟、腸胃道、滑膜組織、心臟、脂肪組織、乳房和眼睛，並且其受體在這些組織的基質細胞和上皮細胞上表達。

IL-22的生理反應及組織標的(Dudakov et al.)

 

IL-22的受體是由IL-22R1和IL-10R2 chain所組成的二聚體，由於免疫細胞不會表達IL-22R1，所以IL-22儘管屬於IL-10家族，但它的標的細胞沒有免疫細胞，反而IL-22最重要的標的細胞是在皮膚、腎臟、呼吸和消化系統中。

 

IL-22會在活化的T細胞中表達，在T淋巴細胞中，IL-22會優先被CD41 TH細胞(TH17、TH22)表達；在活化的NK細胞中有較低的表達；而在巨噬細胞、成熟或未成熟的DC或非免疫細胞中則沒有IL-22的表達。

 

IL-22在自身免疫中有著雙面刃的作用，在不同的動物模型中顯示出發炎和抗發炎的特性。例如，IL-22在氣喘和過敏性鼻炎中的作用。有大量證據證明IL-22在肝炎、胰腺炎和結腸炎有的保護和再生的作用。然而在其他模型中IL-22極大地誘導發炎因子的表達，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、G-CSF和LBP。這些結果對於IL-22是保護組織還是促進發炎仍然有許多爭論，還需要進一步的研究討詳細機制。

 

有許多篇研究顯示IL-22與許多疾病之間的關係。在牛皮癬、克羅恩病、間質性肺疾病和類風濕關節炎的患者中都具有IL-22蛋白或mRNA轉錄物含量升高的跡象，並且與疾病嚴重程度相關。IL-22可以產生抗微生物的peptide，可能在防禦病原體中有著重要的作用。IL-22在肝細胞中誘導急性反應期蛋白，可能在肝損傷中具有保護作用。IL-22會在細菌感染和異位性皮膚炎中大量表達。綜合以上資訊，儘管IL-22與發炎性疾病有關，但也可能具有抗炎作用。

 

Interleukin-19

IL-19是糖基化蛋白質分泌物，以單體形式存在。IL-19主要由單核細胞產生，其表達受到LPS、IL-4和GM-CSF的誘導，然而IL-19在B細胞中表達含量低。IL-19、IL-20和IL-24是IL-10家族中的IL-20次家族成員，它們都可以結合IL-20受體，並導致STAT3訊號路徑的活化。IL20R2可以與IL20R1或IL22R1配對，形成TypeⅠ IL20R複合物或TypeⅡ IL20R複合物。IL-20和IL-24都有訊號傳遞路徑，然而IL-19只能通過IL-20受體複合物發出訊號。

IL-20次家族表達細胞、相關因子及標的（來自Rutz et al.）

 

IL-19可以調節不同的免疫細胞，包括T細胞和單核細胞。

(1)   IL-19被認為是一種Th2細胞因子，它不僅由Th2細胞產生，而且對Th2細胞給予正回饋，進一步促進Th2細胞分化和細胞激素如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的產生。

(2)   IL-19可以抑制金黃色葡萄球菌誘導的人類PBMC產生IL-17A。

(3)   IL-19以不同的方式影響後天和先天T細胞的功能。

(4)   IL-19誘導M2的人類單核細胞產生IL-10，而它誘導小鼠M1單核細胞表達IL-6和TNF-α。同樣，經IL-19處理的單核細胞和關節纖維母細胞誘導大量表達IL-6、TNF-α和ROS。

(5)   IL-19刺激導致肺上皮細胞激素(IL-1β、IL-6和IL-8)的產生和趨化因子(CCL5和CXCL9)的表達。

 

IL-19在疾病方面的研究主要是牛皮癬和過敏性疾病中的作用。在牛皮癬患者中觀察到表皮細胞IL-19表達增加。在氣喘患者中觀察到血清中的IL-19含量是健康對照組的兩倍。

 

Interleukin-20

IL-20以單體形式存在，可以由多種細胞表達，但主要由單核細胞和皮膚角質細胞表達。與IL-19相似，IL-20的受體為IL-20R1/IL-20R2複合物，但是IL-20還可以結合IL-22R1和IL-20R2組成的受體複合物。

 

IL-20在在皮膚中具有重要的功能。

(1)   在基因轉殖小鼠中IL-20過度表達會導致皮膚異常，例如角質化過度、增厚的表皮和緊密的角質層，小鼠在生長中被阻滯並在出生後的第一天內死亡。

(2)   在牛皮癬患者的皮膚中，發現IL-20蛋白高度表達，IL-20和IL-19結合受體表達上升。

(3)   IL-20在類風濕性關節炎患者的關節滑液中的濃度較高。

(4)   IL-20在動脈粥狀硬化和血管生成中可能具有作用。在大鼠模型中，IL-20是缺血性疾病中的血管生成因子，可用於治療缺血性疾病患者。

 

IL-20參與發炎疾病的發病機制，如牛皮癬、類風濕性關節炎和動脈粥狀硬化，還在調節血管生成、成骨細胞生成和破骨細胞生成中發揮重要作用。此外IL-20會增加癌細胞增殖和遷移，而抗IL-20的單株抗體藥物能抑制體內乳腺腫瘤生長，此遷移和侵襲依賴於NF-κB誘導MMP-9和MMP-12的表達。

 

Interleukin-24

IL-24最初被認為是為一種為melanoma differentiation associated gene 7 (MDA-7)的腫瘤抑制蛋白，屬於IL-20次家族，是IL-10家族的一部分，由IL-4誘導型的單核細胞和TH2淋巴細胞所表達。IL-24的受體為IL-22R1和IL-10R2或IL-20R1和IL-20R2所組成的複合體，後續引起STAT3的活化。

 

IL-24的主要研究方向是抑制腫瘤生長，首先IL-24促進人單核細胞分泌TNF-α和IL-6，其次IL-24促進腫瘤細胞的凋亡。已有研究證明，Jak/STAT踢除小鼠加入外源性IL-24後，仍然會出現腫瘤細胞凋亡，而Jak/STAT的活化是不參與凋亡訊號傳遞。此外IL-24沒有顯著的副作用，像是不會引起細胞激素風暴(Cytokine storm)，因此IL-24在癌症治療新藥研發方面具有重要意義。在I期臨床試驗中，注射攜帶IL-24的非複製型腺病毒載體，在腫瘤組織中耐受性良好，並誘導細胞凋亡。

 

在一些自身免疫性疾病中，發現IL-24含量在特定器官組織中增加，包括發炎性腸道疾病（IBD）、牛皮癣、類風濕性關節炎和角膜炎。此外根據報導，IL-24在結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)誘導的感染中有保護作用。更重要的是IL-24在肺癌、乳腺癌和大腸癌中具有抗腫瘤活性，而IL-20則沒有。

 

Interleukin-26

IL-26最初被稱為AK155，也屬於IL-10細胞激素家族，其基因位於染色體12q14上，主要透過上皮細胞、巨噬細胞、NK細胞、Th1和Th17細胞表達。IL-26的受體只表達在上皮細胞，由IL-10R2/IL-20R1所組成，IL-26與受體結合後會進行訊號傳遞誘導STAT1和STAT3的磷酸化。

 

近期的研究中發現IL-26與自身免疫性疾病有關，例如類風濕性關節炎、牛皮癬和結腸炎，此外IL-26對各種免疫細胞有抗病毒和抗菌作用。像是IL-26可誘導人CD56+ NK細胞增加腫瘤壞死因子相關凋亡配體，提高殺傷C型肝炎病毒感染肝細胞的效率。此外TH17細胞產生的IL-26可以與細菌DNA或自身DNA結合，此結果顯示在其他細胞因子中沒有觀察到的特異性免疫功能，這些複合物不須透過IL-26受體，可以進一步觸發漿細胞樣樹突細胞(Plasmacytoid Dendritic Cells，pDC)衍生IFN-α的產生和TLR-9(Toll-like receptor 9)的活化，證明IL-26繞過傳統訊號傳遞路徑的獨特功能。

 

Interleukin-28和Interleukin-29

IL-28A、IL-28B和IL-29屬於IFN-λs，又分別被稱為IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ1，屬於具有相同Jak/STAT訊號路徑的Type I IFN共享新細胞激素家族。IFN-λs與Type I IFNs在功能上具有很多相同特徵，如抗病毒、抗增殖和抗腫瘤活性。儘管IFN-λs與Type I IFNs氨基酸同源性較高，但IFN-λs家族基因的結構與IL-10的更為相似，此外IFN-λs的受體是由兩個chain所組成，一個是IFN-λR1，屬於IFN-λ特異性受體；另一個是IL10R2，在IL-10、IL-22和IL-26之間共用，因此將IL-28A、IL-28B和IL-29歸屬為IL-10家族更合理一些。

IFN訊號路徑（來自Lazear et al）

 

IL-28和IL-29在信號傳遞方面與Type I IFN相似，不同程度的誘導STAT1、STAT2、STAT3、STAT4和STAT5及JAK1的磷酸化，活化Jak/STAT訊號路徑。

IL-28和IL-29與疾病相關研究：

(1)   IL-28和IL-29的表達是受到Polyinosinic:Polycytidylic acid(poly I：C)或病毒感染引起的，表示其具有抗病毒活性。

(2)   IL-28和IL-29抑制B型和C型肝炎病毒的複製，因此可用於治療感染這些病毒的病人。

(3)   IL-28和IL-29也可能促進耐受性DCs的產生。

 

透過以上對IL-10家族各成員的簡單介紹，我們已經知道IL-10家族具有高度多效性。不過IL-10家族成員會影響不同的生物活動，包括免疫抑制、增強抗細菌和抗病毒免疫力、抗腫瘤活性以及促進自身免疫疾病中的自身耐受性。IL-10家族中各個細胞激素在細胞溝通中有著決定性的作用，因此IL-10是生物體內生理和病理過程的關鍵細胞激素，對於其參與多種疾病的特性有助於成為臨床開發的一個目標。