Sino Biological | 蛋白大集合 細胞激素 TNF-α

TNF-α：歷久彌新的發炎細胞激素靶點

TNF-α算是目前較熱門的生物藥靶點之一，近十年來相關生物藥的銷售總額持續增長，尤其是TNF-α抑製劑在風濕類疾病治療中的重要作用。然而一些副作用也使得此類藥物的臨床應用受到限制，不過全球的研究人員從未停止探討TNF抑制劑精準治療關節發炎相關疾病，一直在研究TNF-α及其抑製劑的相關機制，以求“靶握精準”，找到最佳的治療策略。

TNF-α的角色定位

TNF-α即腫瘤壞死因子α，也被稱作cachectin和TNFSF1A，是TNF superfamily的配體，也是一種多效的細胞激素，在發炎反應、細胞凋亡和免疫系統發育中具有重大的作用。

TNF-α是由巨噬細胞、單核細胞、嗜中性白血球、CD4 +T細胞、NK細胞分泌，屬於發炎細胞激素。除了參與正常發炎反應和免疫反應，還可以協助調節其它細胞激素的產生、細胞存活和死亡來穩定組織的狀態。

TNF-α存在兩種生物活性型式：跨膜型（tmTNF-α）和分泌型（sTNF-α），在許多病理狀態下，如：敗血症、惡性腫瘤、心臟衰竭和慢性發炎疾病表現量會增加。TNF-α也可以由腫瘤相關微環境中的惡性細胞和免疫細胞產生，其作為內源性腫瘤啟動子，透過產生發炎的環境來促進惡性疾病的進展。

TNF-α對各種腫瘤細胞有細胞毒性，是介導細菌感染的免疫反應的一個重要因子。在感染性休克、自身免疫疾病、風濕性關節炎、炎症和糖尿病也扮演了重要的角色。

TNF-α的作用機制及生理功能

TNF-α在發炎反應的上游啟動階段中，是Th1訊號傳遞路徑關鍵的細胞激素，可以誘導角質形成細胞和血管內皮細胞表達細胞間附著分子（ICAM-1），促使活化的嗜中性白血球和T細胞由表皮向真皮遷移。TNF-α也參與Th17訊號傳遞路徑，與樹突狀細胞和組織細胞相互作用產生IL-12和IL-23；IL-23參與初始T細胞分化成Th17細胞的過程，隨後Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上調的Th22細胞增加了IL-22和TNF-α分泌，導致IL-22刺激角質形成細胞的增殖。

TNF-α的生物學功能有各式各樣，作用機制也比較複雜，一方面對某些類型的感染具有抵抗力，另一方面會導致疾病，不同的結果可能與活化的各種訊號傳遞路徑有關。

TNF-α可通過活化嗜中性白血球和血小板、增強巨噬細胞/NK細胞的殺傷能力以及刺激免疫系統來增強感染抵抗力，還可在多種自身免疫性疾病中發揮病理作用，如排斥反應和類風濕性關節炎。TNF-α具有抗惡性細胞毒性，在動物模型中與乾擾素聯合使用，可治療侵襲性腫瘤。 TNF-α還能調節睡眠，服用外源性TNF-α可增加睡眠。

TNF-α與跨膜TNFR相互作用，通過獨特而復雜的信號通路控制細胞生存或誘導細胞凋亡。 TNF-α介導激活TNFR1調節多種過程通過細胞凋亡決定細胞命運。通過NF-κB信號途徑激活TNFR2會起到細胞保護重要作用。所有有核細胞都表達TNF受體。  

TNF-α的相關研究

關節炎或炎症性腸道疾病發展有關，因此TNF-α成為重要的藥物靶點。抗TNF-α治療在關節炎、銀屑病、炎症性腸病和其他一些炎症性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是，TNF-α是人體正常的免疫分子之一。因此，未來的研究可能會開發出一種保護細胞免疫系統但選擇性阻斷TNF-α作用的藥物組合，以便在長期內克服抗TNF-α治療的副作用。

 參考文獻

1. TNF-α in the cardiovascular system from physiology to therapy.

2. Targeting TNF-α receptors for neurotherapeutics.

3. Anti-TNF-α theraples: the next generation.

4. TNFa and the TNF Receptor Superfamily Structure-Function Relationship.