Sino Biological | 蛋白大集合 細胞激素 IL-6

IL-6：發炎反應極為關鍵角色

IL-6是一種多效性細胞激素，可影響多種免疫和生理反應，像是急性反應期蛋白(acute-phase-protein,APP)的生成、發炎反應、抗原特異性免疫反應、造血、細胞凋亡、細胞分化、細胞代謝。

在疾病方面，IL-6與多種疾病的發病機制有關，IL-6蛋白表達提高會導致多種自身免疫性和發炎性疾病的發生，此外IL-6也是某些腫瘤(如多發性骨髓瘤和腎癌細胞)的生長因子。

早期IL-6因多樣的生物活性被賦予不同的名稱：誘導活化B細胞分化產生抗體細胞的能力被稱為BSF-2、對肝細胞的急性反應期蛋白合成的影響被稱為HSF、促進漿細胞和骨髓瘤細胞之間的融合細胞的生長而被稱為HGF、干擾素抗病毒活性而被稱為IFN-b2，最後直到BSF-2 cDNA被成功克隆後才被統一命名為IL-6。

IL-6 的合成及相關生物活性

IL-6的合成

體內許多細胞類型都能合成IL-6，最主要產生的是單核細胞和巨噬細胞。T細胞、B細胞、肝細胞、內皮細胞、纖維母細胞、角質形成細胞、系膜細胞和脂肪細胞，以及數種腫瘤細胞可以計劃性的或受到刺激後產生IL-6。IL-6會在感染或組織損傷時迅速的產生，透過急性刺激反應、造血和免疫反應來促進宿主防禦。

免疫系統細胞在Toll-like receptor(TLR)刺激下分泌IL-6，會活化更多的免疫反應；內皮細胞和平滑肌細胞在IL-6刺激下釋放趨化因子，募集更多的免疫細胞；肝細胞在IL-6刺激下合成和分泌急性反應期蛋白；IL-6在T輔助細胞的分化中起著關鍵作用；在肥胖患者中，脂肪細胞分泌的IL-6會出現系統性的提升，導致肥胖表現出一種慢性發炎狀態。

IL-6的生物活性

IL-6其獨特的受體系統而具有多種生物活性，透過IL-6R和gp130兩個受體分子發揮其生物活性。IL-6R主要表達於T細胞、單核細胞、活化的B細胞和嗜中性白血球等造血細胞。gp130則在人體內普遍表達，用於IL-6家族成員的訊號傳遞，如LIF、CNTF、OSM、CT-1、CLC、NPN、IL-11、IL-27等。許多因子包含蛋白酶、細胞激素、化學藥物和細胞內訊號通路，都能夠調節細胞膜結合型和可溶性型的IL-6R和gp130表達。

IL-6R在配體結合中有著重要作用

(1)Classical signaling

當IL-6與跨膜IL-6R(mIL-6R)結合後，可和gp130二聚體，形成高親和力的IL-6、IL-6R、gp130複合物，並進行訊號傳遞。

(2)Trans-signaling

mIL-6R經ADAM17酶切或選擇性剪接產生可溶性IL-6R(sIL-6R)，sIL-6R同樣能夠與IL-6、gp130結合形成複合物，進行反式訊號傳遞，此訊號在肝再生、造血幹細胞擴增、神經細胞和平滑肌細胞刺激中有著重要作用。

IL-6 的訊號傳遞作用

IL-6訊號傳遞是透過建構IL-6、跨膜IL-6受體(mIL-6R)或可溶性IL-6R (sIL-6R)和分子gp130的複合物來介導的。因此，可能出現三種IL-6訊號傳遞模式，其中IL-6與mIL-6R結合(Classical)、與sIL-6R結合(Trans)，或通過IL-6R與附近細胞上的gp130結合(Trans-presentation)。

所有三種訊號模式皆會導致分子gp130形成同源二聚體，隨後活化細胞內訊號JAK、STAT3、MAPK和PI3K。JAK1磷酸化細胞膜內gp130的酪氨酸，磷酸化後STAT3會形成同源二聚體，並會在細胞核中作為轉錄因子。IL-6的大部分促進發炎作用是歸因於Trans-signaling路徑；而抗發炎和再生訊號，包括肝臟的急性抗細菌反應，則是IL-6 Classical signaling路徑。

IL-6可以透過相關的抑制分子或血液中sIL-6R和gp130的表達來調節其訊號，而IL-6的過量表達和IL-6訊號路徑的失調會導致發炎和自身免疫性疾病以及癌症的發生，證明了IL-6在人類細胞因子中有著重要作用。

IL-6 在發炎和免疫中的生物學作用

健康人血液中的IL-6濃度非常低，約為1-5 pg/mL。在發炎條件下，IL-6的濃度急劇上升，在敗血症的情況下，可達到ug/mL的濃度範圍。可溶性IL-6R存在於幾種體液中，如血液和尿液。在人血清中可以發現大約25-35 ng/mL的濃度。

在發炎初期的局部病變中，IL-6合成後會通過血流進入肝臟，隨後迅速誘導一系列急性反應期蛋白，如CRP、SAA、FGG、Haptoglobin（HP）和AAT。此外IL-6會減少fibronectin、Albumin和transferrin的產生。若高濃度的SAA長期存在時，會通過amyloid A的形成導致多種慢性發炎性疾病的嚴重並發症，會導致amyloid A沉積，最終使各種器官惡化。

當IL-6到達骨髓時，它會促進巨核細胞成熟，進而導致血小板的釋放，因此急性反應期蛋白、紅血球和血小板數量的變化也常被用來在常規臨床評估發炎的嚴重程度。