Sino Biological | 蛋白大集合 細胞激素Type I IFN

Type-I interferons (IFN-Is): 不僅是抗病毒細胞激素，更是免疫系統的“超能力者”

干擾素IFNs是廣泛表達的細胞激素，是宿主受到病毒感染時產生具有多方抗病毒和細胞免疫調節功能的關鍵因子。IFN家族可分為三種主要類型：Type-I、Type-II和Type-III。Type-I IFN不僅是抗病毒細胞因子，還是腫瘤細胞凋亡和抗血管生成的誘導劑，在免疫系統中具有多種重要作用。

IFN家族及其訊息傳遞路徑

IFN分為三種類型Type-I、Type-II和Type-III。其中Type-I IFN家族成員最多，在人類中編碼13個部分同源的IFNα subtype(在小鼠中編碼14個)、一個IFNβ和幾個定義不明的單基因產物(IFNε、IFNτ、IFNκ、IFNω、IFNδ和IFNζ)。Type-II IFN家族由單一基因產物IFNγ組成，主要由T細胞和自然殺手(NK)細胞產生，能作用於表達IFNγ受體(IFNγR)的細胞類型。Type-III IFN家族包括IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3(也分別稱為IL-29、IL-28A和IL-28B)以及IFNλ4。

不同類型IFN在免疫調節特性、結構同源性和分泌的細胞方面有所不同，但Type-I IFN與Type-III IFN-λ會一起活化細胞內訊號傳遞路徑，誘導IFN所刺激的基因(ISG)的活化，作用於病毒和腫瘤的免疫反應。

大多數細胞都可以產生Type-I IFN，但通常由樹突狀漿細胞(pDCs)產生。病毒入侵後，Type-I IFN作用於有核細胞以抑制病毒複製，並具有免疫刺激功能，誘導骨髓樹突狀細胞的成熟與活化，進一步促進B細胞活化、抗體產生等。

Type-I IFN與IFNAR1和IFNAR2 subtype組成的同源受體結合。當IFN與受體結合時，IFNAR1和IFNAR2活化並形成二聚體，形成特定的跨膜蛋白複合物，活化下游訊號傳遞路徑。活化的IFNAR1與TYK2結合、IFNAR2與JAK1結合，活化STATs、MAPK和PI3K訊號路徑，以產生相對應的效果。

Type-I IFN相關訊號路徑

Type-I IFN生物學功能

抗病毒感染作用

Type-I IFN對HCV、HBV、HHV-8、HPV等具有較好的抗病毒效應，1991年IFNα被批准用於治療C型肝炎。此外新冠病毒爆發後已也有多篇研究文章指出Type-I IFN與COVID-19疾病的進展具有顯著相關性。

Type-I IFN的抗病毒作用機制

免疫調節作用

Type-I IFN與IFNAR結合後通過對趨化因子的誘導使免疫細胞集結到感染部位，還能夠誘導其它細胞激素的產生。Type-I IFN能夠增強NK細胞殺傷目標細胞和產生IFN-γ的能力，促進增加NK細胞的增殖或存活。Type-I IFN還會影響單核細胞和巨噬細胞的功能和分化，刺激巨噬細胞的抗體依賴性細胞毒性，調節巨噬細胞產生各種細胞因子(如TNF、IL-1、IL6、IL-8、IL-12和IL-18)。Type-I IFN也已被證明可以促進DC的成熟、分化和遷移。

Type-I IFN與多種細胞調控有關

Type-I IFN相關疾病

Type-I IFN對腫瘤細胞有直接作用，可以造成細胞生長停滯或死亡。Type-I IFN可以抑制腫瘤細胞產生血管生成因子，也可以抑制內皮細胞(EC)增殖、趨化以及細胞外基質重新建構相關因子的分泌，損害腫瘤血管形成，導致缺氧和缺乏營養，進而使腫瘤細胞的死亡。IFN-α由FDA核准用於治療多種惡性血液腫瘤和實體腫瘤，包括黑色素瘤、腎細胞癌和卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)，但是其治療缺點是其在體內耐受差。

Type-I IFN與多種疾病有關

綜合上述，Type-I IFN具有多樣性的功能，而對這些功能的調節機制目前還在不斷在研究中，像是IFNs發揮其免疫調節功能的分子機制，抑制某些免疫疾病的發展而增加其他病症的嚴重性的原因，在很大程度上仍然是未知的。可能在不同的生理或發炎條件下，不同的組織或器官對STAT家族成員調節存在差異，開發設計Type-I IFNs或特異性中和抗體的有效治療必須對其原理進行更好的研究。